Cibler la dynamique mitochondriale dans le mélanome : étude du rôle des interactions entre la prohibitin et CRAF pour surmonter la résistance aux thérapies.
Promoteurs :
- Pr Ghanem E. Ghanem
- Pr Panagiotis Karras
- Marie Quiriny
- Ahmad Najem, PhD
Descriptif :
Malgré les progrès récents dans le traitement du mélanome métastatique avec les inhibiteurs de MAPK et de points de contrôle immunitaire, de nombreux patients développent encore une résistance ou ne répondent pas, et des thérapies ciblées efficaces pour le mélanome WTBRAF restent indisponibles. Cela souligne la nécessité de comprendre plus en profondeur les mécanismes sous-jacents de la résistance, ce qui est crucial pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. La mitochondrie a émergé comme une cible clé dans le cancer, en particulier dans le mélanome, où elle joue un rôle central dans la résistance aux thérapies. Les Prohibitins (PHBs) protéines membranaires mitochondriales, sont surexprimées dans plusieurs types de cancer et sont impliquées dans l’intégrité, le métabolisme et l’apoptose.
Nos études précédentes ont montré que les PHBs sont fortement exprimées dans le mélanome et que cette expression est associée à une mauvaise survie des patients et à une résistance aux inhibiteurs de MAPK. De plus, nous avons conçu des inhibiteurs spécifiques des PHBs qui sont capables d’affecter la croissance cellulaire en agissant sur la mitochondrie, en favorisant l’expression de p53 et en inhibant de manière significative les deux voies de signalisation principales responsables de la résistance : MAPK (axe CRAF-ERK) et PI3K/AKT. Étant donné que CRAF, un effecteur crucial de la voie MAPK, dépend de l’activation des PHBs et joue un rôle central dans le métabolisme mitochondrial et la résistance à l’apoptose lorsqu’il est recruté à la membrane mitochondriale, il y a une rationnelle pour étudier l’interaction dynamique entre les PHBs et CRAF dans la régulation de l’apoptose mitochondriale. Cette interaction pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique pour surmonter la résistance dans le mélanome. Cela est pertinent avec l’émergence de nouveaux inhibiteurs pan-RAF/CRAF (CRAFi), actuellement en évaluation clinique dans les tumeurs solides, y compris le
mélanome.
Ce projet vise à explorer davantage le mécanisme d’action des inhibiteurs des PHBs (PHBi) et à élucider la signification des interactions entre les PHBs et CRAF, principalement au sein des mitochondries, ainsi que leurs implications dans la résistance aux thérapies et à l’apoptose, ouvrant potentiellement la voie à de nouvelles thérapies ciblant les mitochondries dans le mélanome.